GRACE score のACS疑いを含めた予後精度
Am J Cardiol 2013; 111:202-207
【目的】急性冠症候群 (ACS)の診断は、詳細な問診・心電図やバイオマーカーなどの検査を用いても依然難しいものです。本論文では確定的ACSに比し、ACS疑いの症例に対する治療を含めたアプローチで予後に影響を及ぼしていないかをGRACE scoreを用いて比較検討することを目的としております。また同時にACS疑いをACSと診断する際、もっとも効果的な因子はなにかを同定することも目的としております。
【方法】
１）１８歳以上、２）病院到着２４時間以内でACSに矛盾ない症状を有する、３）心原性バイオマーカーの異常、心電図変化の存在、冠動脈疾患の既往のうち少なくとも１つを有する、以上の３つを満たす症例を対象としています。
＠－１
これらの患者群を
（Definite ACS)；STEMI, NSETMI, UAとチャートに記載のあったもの
（Possible ACS)；r/o MI, chest pain, other cardiaとチャートに記載のあったもの。
に分けて追跡しております。その間不十分データであった531例は除外しています。
＠－２
次にGRACE risk scoreをつけ上記２グループを入院中に
がどの程度起こっているか、またGRACE scoreの予測性能も比較検討しています。
【患者背景】
【結果】
16,618人がこの試験に参加し、11,152 人がDefinite ACS郡に、5,466人がPossibe ACS郡に分類されました。
またPossibe ACS郡5,466人のうち76%が最終的にACSと診断されました。診断の決め手となる要素はKillip III or IV; Adjusted OR 1.53 (1.12-2.08), biomarker; Adjusted OR 1.58 (1.36-1.82), , ST deviation; Adjusted OR 1.45 (1.25-1.69), inverted T;Adjusted OR 1.30 (1.06-1.58), , sys BP↑; Adjusted OR 1.07 (1.04-1.09),が有意変数でした。
またGRACE scoreは確定ACS郡であってもACS疑い群であっても、いずれの予測精度に優れたものといえました (Figure 1)。
【私見】
2003年ー2007年に集められた‘Stent世代`症例でのGRACE scoreの予測精度はどの程度保たれているかを興味に調べた論文です。
GRACE scoreの平均値はDefinite ACS郡で130点、Possible ACS郡で125点でした、AUC値からいずれの群も予後を予測するアルゴリズムとして優れた成績といえます。またACS疑いをACSと診断する決め手はバイオマーカー、ST変化だったということもうなづける結論でした。
ただし予後追跡において、本研究にエントリーしている症例に対する治療に
PCI もしくはCABGはそれぞれ33%, 35%にしか施行されていません。また入院期間中の死亡は3.1%, 3.4%と低いものでした。またMIの再燃が9.0%, 2.5%に、虚血の再燃が25%ずつ認めているところから血行再建の不十分さは読み取れます。日本のように９０%以上血行再建され、かつ薬剤溶出性ステントの現在で果たして同様の結果が得られるかというと疑問です。
GRACE score
Arch Intern Med 2003; 163: 2345-2353
【私見】
現時点で知られている急性冠症候群の予後予測スコアにGRACE score, PERSUIDE score, TIMI scoreがあります。中でも最も予測性能が高いと考えられるGRACE scoreの論文です。STEMI郡ではprimary PCI; 16.1%, elective PCI; 32.4%, NSTEMI郡ではprimary PCI; 16.9%, CABGはSTEMI 郡では 3.2%, NSTEMI郡では 6.8%と予後を劇的にかえるインターベンションが少ないことが問題にあげられます（我が国は９７％がインターベンション施行）。それと2003年に発表された内容ですが、対象患者はdrug eluting stentがまだ世の中にでていない1999年から2001年の時代になっているところが注意すべきポイントの一つになります。
【背景】
過去の予測因子作成モデルで問題点としては選択バイアスがかかっていることがあげられます。具体的には
１）臨床研究データベースを利用しているがリスクの高い患者は除外される傾向にあるため実臨床と合わない事。
２）データベースでの処理は医療保険にはいっている高齢者に限られたり国際コードにそったカテゴリでソートをうけた患者のみ、など偏りがみられる事。
３）血栓溶解療法を受けたSTEMI患者といった選択バイアスがかかったデータベースである事。
＊Killip分類；本研究では以下のとおりに定義づけている。
Class I: 心不全徴候なし
Class II: ラ音聴取、もしくは頸静脈怒張あり
Class III: 肺うっ血あり
Class IV: 心原性ショック状態
【方法】
１８区域、９４病院、１４か国にまたがるコホートにすることで極力選択バイアスせばめる工夫をしています。。ただしこの参加国は欧州、米国、ニュージーランドなどであり、アジアからは参加していません。
患者のInclusion criteriaは
１８歳以上で、虚血性心疾患を疑わせる胸痛症状があり、かつECG変化、バイオマーカー、もしくは冠動脈疾患が同定されているかのいずれか１つを含んでいる症例としています。。注意すべき点としては事前に搬送されて２４時間以内に亡くなったケースは除外している病院もあることと記載がありそこにバラつきがあることが推測されます。
Endpoint
＠入院中の死亡。
【結果】
13708人が1999年から2001年の間にエントリーされた。うち898名はACSでなかったため除外された。結果最終11389名が解析対象となっている。21.9%の症例が24時間以内に亡くなっています。ただこれは上記にあるように全施設から同一の見解かどうか不明になります。
それ以外の内訳は以下の通りです。
35.3%: STEMI
15.2%に血栓溶解法での治療が施されていた。
31.6%では来院時バイオマーカーが陽性だった。
1.5%は到着時心停止、1%に心原性ショックを認めた。
そのほかの特徴としてはStatinが20.4%にしかはいっていない。アスピリンは43%。β遮断薬は記載はありませんでした。
Figure 4に代表される5つのスコア、Killip class, sBP, HR, Age, creatinineに加えて心停止・ST変化・心筋逸脱酵素の上昇が加わるかをそれぞれ重みづけをしてスコア化するとc-statistic; 0.84と良好な予後予測ができることが示されました。
【考察】
GRACE modelの優れている点として著者は以下の３つをあげています。
１）ACSの全経過を把握したうえでの最初の予後予測モデル。
２）選択バイアスがないこと。
３）c-statistic; 0.84と良好な予後予測ができること
拡張型心筋症における予後因子としての心筋MRIの位置づけ
Gulati A et al, JAMA 2013 vol 309, No.9 896-908
【私見】
拡張型心筋症 (DCM)は2500人に1人の割合でみられる心筋障害で心不全や突然死の原因になりうるため治療できうる不整脈に対する処置、つまりICD (implantable cardiac defibliration)をいつ植え込むかどうかそれを示唆する指標を必要とします。心臓MRIによる中隔におけるガドリニウム遅延造影効果→線維化を示す、は約５倍、恐らく不整脈によると考えられる突然死を予測しうるため、よきマーカーになると考えます。
【背景】
＠５年生存率は20%程度。そのため予後予測マーカーの確立は重要な課題となっている。
＠特に突然死を起こす症例にはこれまでのところ駆出率 (EF)のみでは有効な予測因子になっていない。
＠DCMの30%に心筋中隔にガドリウムによる造影効果を認める症例があることが知られている。
DCMの予後マーカーとしてこれまでEFが知られているが近年発達の著しい心筋MRIで線維化の程度を因子として組み込めばより予測因子として充実したものになり、将来的にICD (implantable cardiac defibliration)の準備を早めたりする可能性もでてくる。
【方法】
前向き縦断研究。英国の医療機関１施設。 2000-2008年に集積された症例。
＠DCMの診断方法は下記に準ず。
１）心エコーで左室拡張を伴ったEF低下症例。冠動脈疾患は除外されている。
２）心筋梗塞による線維化を起こしている症例は除外。
＠心MRI
1.5T。ガドリニウム i.v.後10分で撮影。中隔の線維化の判定は心筋内か、心外膜下に造影効果を２方向いずれも認める場合とする。
＠予後
基点を心臓MRIを撮影したときとし、以後６ヶ月おきに追跡調査する。平均5.3年 (31日から11年）。
Primary endpoint; 死亡（原因は問わない）
Secondary endpoints; 心臓突然死（心機能低下がみられることなく１時間以内で、もしくは寝ているとき、もしくは少なくとも２４時間以内に生存が確認されていた状態）、心不全（入院点滴加療を必要とする場合）、脳卒中。
【結果】
＠最終489人がエントリーし追跡できなかった17人を除く、472人を対象とした。
＠冠動脈疾患の除外は74%; CAG, 11%; 負荷心筋シンチ、残りは４０歳以下で狭心症の既往がなく冠危険因子も1個以内であったため検査はしていない。
@ 30%を占める142人に中隔線維化が観察された。
@Primary endpoint
No fibrosis; 10.6%
Fibrosis; 26.8% なので
1) Risk reduction (RR); 10.6/26.8=0.4, No fibrosisであればイベントは 40%少ない。
2) Relative RR; 1-0.4=0.6
3) Absolute RR; 26.8-10.6=16.2%
＠心移植
No fibrosis; 7.9%
Fibrosis; 28.9% HR 4.1 (2.5-6.7)
@ ICD; HR; 3.8 (2.2-6.6)
@CRT-D; HR; 2.4 (1.4-4.0)
CRTのみでは両郡に有意差がなかった。つまりFibrosis群は大いに不整脈を誘発すると考えられる。
＠突然死；HR 5.2(3.2-8.7)
これらのデータから従来のEFだけでの予測モデルから心臓MRIの線維化のデータを加えると29%程度改良されたモデルに仕上がると結論づけられた。
New oral anticoagulant (NOAC) のレビュー
Thromb Haemost 2014; 111: 798-807
【私見】
７０歳未満であればワーファリンよりもNOAC（Edoxaban 60mg/dayの場合。30mg/dayは該当せず）のほうが経済的観念以外の点で優れていることは明白です。脳出血がこれだけ抑えられている理由にはXaのみ、thrombinのみ、といった選択性の高い薬剤を開発したからかもしれません。
ただ８０歳以上になれば、高血圧症、認知機能の問題からワーファリンを含めた抗凝固療法いずれも患者、患者に則した処方が肝要になります。また脂肪がうすくなるためSenile purpura；老人性紫斑も必然的に増えます。血圧の問題からapixabanを選択するか、認知機能の問題からアドヒランスの優れたrivaroxabanやedoxabanを選択するか、といった考えに至っております。一方消化管出血ですが、便中におけるNOACの血中濃度は保たれたままのようです。特にDabigatranは上部も下部も消化管内でその濃度は保たれています（他のNOACは上部のほうが濃度は高い）。だからDabivatranが消化管出血が多い、という理由になるかどうかはわかりません。
高齢者の場合はrivaroxaban 15mg/dayと5mgだけ量をおとした日本人量がどの程度なものか期待をしております。
【背景】
【各試験の特徴】
＠優れている点
1) RE-LY: 最初の報告
2) ROCKET-AF; 最初のdouble blind, double dummy試験。１日１回投与。
3) ARISTOTLE; 年齢、腎機能、体重で層別化を行い容量を決定している、現場に則した試験
4) ENGAGE AF TIMI 48; 腎機能、体重で層別化を行い容量を決定している、現場に則した試験 (基本 ARISTOTLE試験と相違はない)。
＠問題点
1) RE-LY: PROBE法のためバイアスが入っている。
2) ROCKET-AF; 日本人投与量は10-15mg/dayだが、20mg/dayで組まれたデザイン。また脱落者が多いためper protocol analysisででた優位性はITTは喪失している。
3) ARISTOTLE; 目立った問題はない。
4) ENGAGE AF TIMI 48; 目立った問題はない。
5) Rivaroxaban , Edoxabanは一日一回投与で便利だが消化管出血の頻度はワーファリンより多い。
【結果】
１．Primary endopoint
Apixaban 5mg bid, Dabigatran 150mg bidでワーファリンに対して優位性がある。しかしそれでも他のNOACもすべて非劣性が証明されている。
2. Haemorrhagic stroke
【まとめ】
1. Dabigatran 150mg bid Apixabanは大出血イベントを抑えつつ、有意に脳卒中を減らした。
2. Dabigatran 110mg bidとRivaroxaban, Edoxaban 30mg/day/ Edoxaban 60mg/dayは脳卒中予防や全身性塞栓においてワーファリンに比べ非劣性を証明した。特にEdoxaban 60mg/dayは心血管イベントによる死亡も減らした。
【試験の考察から抽出された問題点】
1. 脳出血を脳卒中イベントとカウントしつつ出血事象ともカウントするダブルカウントが発生している。
2. 早期中止；ROCKET AF, ENGAGE AFはITTに有利な結果をもたらす。脱落者も他の研究に比べ10%程度多めだった。
＠早期中止の理由はCHADS2 scoreが高めだからかもしれない。
RE-LY; 2.1, ROCKET; 3.5, ARISTOTLE; 2.1, ENGAGE; 2.8
3. 予測外の副作用がRE-LY, ROCKET-AF, ENGAGE AFにみられた。
＠ Dabigatran 150mg bid , Rivaroxaban, Edoxaban 60mg/dで、消化管出血の頻度は増える。
＠Dabigatranで心筋梗塞発生が多かった。
4. 予測外のmortalityがEdoxaban 30mg/dayにみられた。
＠心血管イベントが少なくmortalityの改善がみられた。
高感度トロポニンTの使用法
Arch Intern Med. 2012;172(16):1211-1218.
私見；高感度トロポニンT (hsTnT)がNEJMにその診断効率の高さ(ROC解析）が報告されたが、現場ではまだその使用法に浸透性を感じません。本論文は現場でどのように使用するか一つのヒントになる研究です。
【背景】高感度トロポニンTの効果的使用方法が定まっていません。急性冠症候群の除外診断、確定診断を行う際にどのような診断アルゴリズムをくむべきかを検討しております。
【方法】胸痛を主訴に救急室に来院した872名を対象とした。hsTnTを来院時および１時間後に測定した。STEMIは心電図診断のみで対応できるため除外している。急性心筋梗塞の定義はAHA/ESCガイドラインにのっとってをhsTnT >=14 ng/mLとした。もしくは1時間以内に2 ng/mLの上昇、2時間以内に4 ng/mLの上昇、3時間以内に6 ng/mLの上昇、もしくは6時間以内に10 ng/mLの上昇とした。このいずれにも該当せず、CAGで70%以上の狭窄病変を有する症例をunstable angina pectoris (UAP)とした。
【追跡期間】30日後の全死亡をprimary endpointとした。3,6,12ヶ月後に患者状況を電話等で確認した。
【結果】NSTEMIは147名、UAPは104名だった。NSEMIの診断効率は以下のとおりです。感度; 88%, 特異度; 76%, NPV; 97%, PPV; 43%。
Fig 2; NSTEMIで結果的にはミスされた14 ng/mL以下の症例は3.2%のみだった。
次にこのコホートを無作為に436名ずつ抽出し、アルゴリズム（来院時 hsTnT < 12 ng/mLかつ1時間後 3 ng/mL以下の除外群、来院時 hsTnT > 52 ng/mLもしくは1時間後 5 ng/mL以上の急性心筋梗塞郡、その中間の観察郡）に乗っ取るderivation cohortと通常経過をみて冠動脈造影検査に至るveridation cohortとに分類した。結果はFig 3に示すとおり。
まとめるとTable 3のとおり。つまり除外項目に該当すれば100%、急性心筋梗塞を除外できることになる。False positive 12名の内訳は不整脈 4名、心筋炎 1名、肺塞栓 2名、hypertensive crisis 1名、心不全1 名、原因不明 3名だった。
また各郡の追跡結果はFig 4のとおり。
【まとめ】POCTで汎用されているTrop T/ Rapi checkのように単に陽性、陰性で判定（質的）すつことなく実数値、変化していく値量（量的）で判断するとより診断効率があがることがわかります。特に高‘感度’なので除外するためには本アルゴリズムにのっとった量的アプローチが有用と考えます。
腎不全とTroponin T
Troponin T levels in patients with ACS with or without renal dysfunction
NEJM 2002; 346:2047-52 Aviles RJ et.al
背景； GUSTO IV trial のデータベースを利用した前向き観察研究。GP IIB/IIIa inhibitorを用いたdouble blind randomaized studyでエンドポイントをdeath or MI composit endpointである。
問題点；
- 薬物効果をみる研究であるため24hr 以内の早期血行再建術を施行されていない。48h以降をみても最終的に30% (PCI 19%, CABG 11%)しか施行されていない。
- エンドポイントをMIとのcompositにしているため血行再建されていないACSのため容易に30日以内の追跡でMIを発症しやすくなり、結果エンドポイント発生率は増加してしまう。
- Ccr < 10 mL/min以下は11人と約0.3%程度しか含まれていない。平均値で76 mL/minと腎機能はかなり保たれている症例がはいっていることでセレクションバイアスがはいっている。25 th quantileでも58 mL/min とCcrは高め。eGFRでみると平均年齢が高くないことから75%はCKD stage IIIという集団ともいえる。
目的
トロポニンＴ値が腎障害の有無によって予後評価として成り立つか。
患者；
7033人のACS。
ACSの定義
１）ST変化 (0.5mm以上）を伴った少なくとも５分以上持続する胸痛
２）TnT or TnI 陽性。
結果
- 多変量解析；Troponin T 0.1 ng/mL以上のほうがOR 1.7 (1.3-2.2)でエンドポイントに達しやすい。変数には心不全ははいっているが、ただし変数にCcrははいっていない。
- Ccr quartileでFirstに比しFourthのORは2.5 (1.8-2.2)。
- Figure 3でみるとCcr 60以下からORがあがってくる。
考察
エンドポイント率を高めているスタディ。また腎障害も軽度症例が多いため評価はまだ難しい。ただCcr>60であれば死亡、もしくは心筋梗塞の発症予測には影響ない。一方で３０以下であると1.5倍くらい予後が悪くなる。
