NSTEMIであっても緊急にCAGを行う必要がない。201８年JACC。ICTUS研究10年追跡の結果から。

JACC 2017 vol 69. No.15; 1883-93

【背景】NSTEMIの患者に対してカテーテル検査及び治療をどのタイミングで行うか、ESCガイドラインにはリスク別に４段階に別れています。このガイドラインは４つの代表的試験に対するメタ解析の結果によって構成されておりますが、5年、１０年と見るとEarly invasiveとdelayed invasiveに差がなくなってきたとの報告が相次いでいます。

【目的】ICTUS (invasive versus conservative treatment in unstable coronary syndromes)試験に置ける10年後の状況を解析することを目的としています。

【対象】

＠胸痛が継続し、すでにトロポニン陽性 （30 ng/L以上）であるNSTEMI。心電図変化ありが、既往に冠動脈インターベンションがあるか。ただし48時間以内に発症したSTEMIは除く。

＠虚血主体治療群にはコントロールできない胸痛、もしくは事前にストレスシンチで虚血が証明されている患者は研究からのぞきます。

＠いずれのグループに属するにせよ、適切な内科治療（DAPT, beta blocker, nitrates)は継続します。

【方法】

＠24hr以内に緊急にカテーテル検査を行う群：early invasive group

＠25-72hr以内ににカテーテル検査を行う群：delayed group

【アウトカム】

10年追跡で、全死亡、予期せぬ心筋梗塞発症をプライマリエンドポイントとしています。

副次項目としては心不全や術後検査や手術の有無を追っています。

【解析方法】

＠ ITT解析

＠患者のリスク層別にFIR risk scoreを用いた。これは年齢を60-75までで５歳ずつ分けて0-5点でスコアリング。あとは既往にMIがあるか、心電図変化はあるか、高血圧症tBMIもスコアに入れて算出している。

＠Cox proportional hazard ratio; 調節因子としては年齢、性別、BMIやたのリスクファクターを用いている。

【結果】

1,200人中604人がearly invasive groupに、596名がdelayed groupに割り付けられました。この二つの群の背景には有意な差は認めません。10年間の追跡成功率は94％と優れたものでした。平均年齢は62歳で、７割以上が男性です。心電図上虚血を疑わす変化 (defined as ST-segment depression or transient ST-segment elevation exceeding 0.05 mV or T-wave inversion of > 0.2 mV in 2 contiguous leads) 

は50%に認めました。私見としていつも思いますが、これを正確に表現できれば心電図診断中心でも良くなるはずです。ここが難しいのでバイオマーカーの優越性があるわけです。

さて平均トロポニン値は29 ng/Lです。

一方で１０年で心血管死亡はEarly invasive groupで17.8%対して、selective invasive groupは15.2%と有意差はありませんでした。心筋梗塞を見ても同様です。手技に伴うMIに関しては早く行った方が有意に多い結果です (6.5% vs 2.4%)。この差はあったとしても予後には影響ないレベルなんでしょう。QOLとして心不全入院や不整脈が起こるか否かで表現してみてもいいかもしれませんが。ただこの差が下記のK-Mの図になります。

Bの方で、差は最初に生じ、以後平行線ですね。

【結論】

conventional troponin 値 30 ng/mL以上を示すNSTEMI患者に対して24時間以内にCAGをやっても72時間まってCAGを行う群と比べてメリットはない。むしろ術後の心筋梗塞を増やしている。しっかりとした内科的治療を行えば待ってカテーテル検査を行った方が効果的と言える。

【私見】

conventional assay系を用いて30 ng/L以上のトロポニン値を見せる患者に対して、胸痛がコントロールされていればCAGを急いでしなくてもいい、という感覚は理解できる。ただこれが高感度トロポニンでの値ならもっとより明確に、緊急カテを行わなくてもいい、といえると思います。

それから軽度の心筋障害を起こし、かつ入院して最終カテーテル検査を行っているこれらのコホートでは10年後を見ることにどのくらいの意義があるのか、疑問です。感覚的に差がなくて当然です。なぜなら軽度しか心筋障害がないので、そこに早期に行うか、待って行うかという判断は影響を及ぼさないでしょう。

ブランチ先生カンファ；セロネガティブRA

久しぶりの更新になります。

当院で研修医向けて行っているカンファレンス、Dr.ブランチの総合診療、をアップします。できるだけ正確に訳しているつもりですが、本内容に関する疑問点、違和感等々は責任は全て私にあり、ブランチ先生にはないことを確認させてください。疑問点は私にまでください。ブランチ先生にお尋ねします。

Presenting Complaint

 

Polyarthralgia

 

History of Presenting Complaint

 

An 88-year-old lady was admitted to our hospital suffering with polyarthralgia. She was in her usual state of apparent good health until two months prior to admission when she developed left anterior lower leg pain when walking.

 

ブランチ先生コメント；プロブレムリストは出てきたイベントごとに記載すること。

井上コメント；日野原重明先生によると正確には本行為はデータコレクティングと定義されます。順々に診断に必要と思われる項目を抽出していきます。順番を無視して意味のありそうだな、必要そうだな、と思いながら行うと選択バイアスがかかり不適切なデータベースとなってしまいます。

 

# Left anterior lower leg pain

# Fever developed, up to 38 C˚

 

Two weeks prior to admission, she developed fever of between 37-38 C˚ associated with rigors. However, she still had an r appetite and could sleep normally. She saw a local doctor and blood examinations revealed an elevation of CRP of 7.96 mg/dL without leukocytosis.

 

# rigors

ブランチ先生コメント；米国ではshaking chillと表します。

井上コメント；寒気は３段階で評価します。単に寒い、布団をかければ大丈夫、布団をかけても寒い、の３段階で布団をかけても寒い、をshaking chillとし菌血症の疑いが濃くなる所見となります。ない、よりもshaking chillを有する場合、odds ratio は４倍強といわれています。

# elevation of CRP and ESR

 

The doctor could not make a diagnosis and suggested her to watch and wait. However, she developed swelling of her left ankle, and she consulted the department of general internal medicine in our hospital.

 

# swelling of left ankle

# Hypertension

 

At that time, she was afebrile (36.9 C˚), her blood pressure was 154/88 mmHg, heart rate was 73 beats per minutes, and respiratory rate was 14 times per minutes. Her blood examinations revealed an elevated C-reactive protein of 7.96 mg/dL, an erythrocyte sedimentation rate of 100 mm/hr. without leukocytosis. Her lower leg X-ray appeared normal. She was prescribed celecoxib 400 mg twice daily for one week, for suspected pseudogout. In fact, she did not improve, and she developed polyarthralgia of her metacarpal phalangeal (MCP) joints on her right index and middle fingers, bilateral ankles, and her right shoulder. In this two or three weeks, her activities of daily living gradually worsened. She experienced difficulty walking and was unable to grasp a pot or knife when cooking. She was admitted to our hospital for further examination. 

 

ブランチ先生コメント；ブランチ先生コメント；Polyarthralgiaの意味は関節痛です。腫脹や発赤がない。もしあればPolyarthritisとなります。本症例では腫脹もあるためPolyarthritisとしてプロブレムリストにあげましょう。

# Decreased ADL

 

Past Medical History

 

60’s: Hypertension

81 years old: Contact dermatitis

81 years old: Chronic pigmented purpura

81 years old: Gallstones

82 years old: Spinal canal stenosis at L4/5 level

83 years old: Hashimoto’s disease with hypothyroidism

84 years old: Osteoporosis

85 years old: Suspected left rotator cuff tear.

87 years old: Pyelonephritis

 

ブランチ先生コメント；この中で気に留めておく診断名はなんでしょう？

フロアー；橋本病。

ブランチ先生コメント；そうですね。自己免疫疾患ですから。

フロアー；皮膚炎

ブランチ先生コメント；こちらは難しい。一般論ですが内科医はよく間違えますし、皮膚科ですら時に間違います。乾癬と間違うときがあります。本当に皮膚炎であるという所見がないと何ともいえません。

 

 

Medication (on admission)

 

Azilsartan 10 mg, once daily

Levothyroxine 37.5 μg, once daily

Mecobalamin 1500 μg, once daily

Sennoside 12 mg, once daily

Pregabalin 150 mg, two times daily

Alendronate 35 mg, once weekly

Hirudoid 0.3% 25g

Betamethasone 0.12% 5g

Betamethasone 0.05% 5g

Dexamethasone 0.1% 10g

 

ブランチ先生コメント；このmedication listは現病歴に合うでしょうか？なぜこの薬物を服薬しているか確認することはとても重要です。服用歴から既往歴が修正され現病歴をよりこまかく記載できるきっかけになるからです。ブランチ先生コメント；メコバラミンはよく整形外科医が処方します。リリカもよく処方されている薬になりますが昨年NEJMではエビデンスを証明することはできませんでした。https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1614292

 

ブランチ先生コメント；それと下剤が記載されていますね。ただ現病歴にはその情報が記載されていません。いつごろ便秘になり投薬に至ったか、を記載する必要があります。

 

Family history

Father：Asthma, acute myocardial infarction

Daughter：Breast cancer

 

Social History

Tobacco：20’s~30’s, five cigarettes daily

Alcohol: 2-3 times a week, a glass of beer (about 8 grams of pure alcohol per a week)

Allergy: No food, drug, or other allergies

She lives with her daughter.

 

ブランチ先生コメント；喫煙歴、アルコール、たとえ量が少なくてもプロブレムリストに入れておきます。

井上コメント；嗜好歴は時として患者さんからは控えめな申告があるものです。そのためリストにはいれておくことが鑑別診断を正しくしてくれる可能性がありますね。

 

 

Travel History

None

 

Review of Systems

General: No night sweats.

HEENT: No headaches, dizziness, rhinorrhea, toothaches, sore throat, neck stiffness, or neck swelling. No change in vision or hearing.

Cardiovascular: No palpitations, chest pain, or syncope.

Respiratory: No sputum, or hemoptysis. No tuberculosis contacts or previous exposure.

Gastrointestinal: No vomiting, nausea, anorexia, constipation, melena, or abdominal pain.

Renal and Urological:No dysuria, residual sensation of urine, or nocturia.

Endocrine: No heat or cold intolerance, polydipsia or polyphagia, or diaphoresis.

Musculoskeletal: No myalgia, stiffness, low back pain, or history of fracture.

Neurological: No dizziness, tremor, seizures, or loss of consciousness.

Psychiatric: No depression or insomnia.

Hematological: No bleeding tendency.

 

ブランチ先生コメント；ROSには本症例のようにRheumatologicalな問題がある場合は、それ用により特異的な質問を加えなくてはいけません。多発性関節炎をおこしうる疾患を想定してみます。次にその症候の症状をおたずねする。

側頭動脈炎であるならば、visual disturbanceやjaw claudication, tongue claudicationなどを認めます。

Rheumatoid arthritisであるならばearly morning stiffnessなど古典的な所見として知られています。

SLEであるならばphotosensitive dermatitis, chest pain, loss of hair, ulceration in mouthなどがあげられます。

Polymyalgia rheumaticaであるならばshoulder pain, back painの質問が必要です。

 

そこから質問すべき項目を考慮したspecificなROSを行ってください。

 

Physical examination

146 cm, 43.2kg, BMI: 20.27

Consciousness: Alert

 

Vital signs

Body Temperature: 36.6ºC

Blood Pressure: 154/78mmHg

Heart Rate: 66 beats per minute.

Respiratory Rate: 20 times per minute

SpO2: 98% breathing ambient air

Mental Status: Alert

 

# Tachypnea

 

HEENT:

Head: Normocephalic and atraumatic.

Eyes: No conjunctival pallor and anicteric.

Ears: No discharge.

Nose: No discharge.

Throat: No erythema or exudate.

 

Sinuses: normal

 

Neck: Supple, no goiter or lymphadenopathy. No bruit.

 

Cardiovascular:Heart sounds: 1st and 2nd heart sounds were normal, no 3rd or 4th sounds and no murmur. Peripheral arteries: pulses normal and no laterality.

 

Respiratory: No central cyanosis. Trachea: Normal length and not deviated. Air entry: normal bilaterally. Normal vesicular breath sounds.

 

ブランチ先生コメント；ちょっと胸部の診察を触れておきましょう。VAPEと覚えます。この逆の順で診察していきます。

 

E; expansion；胸郭の広がりをみます。ちょうど横隔膜のラインに両手をできるだけ広げて親指同士を合わせます。そのとき患者さんには十分息をはいてもらった状態にしてもらいます。そこで大きく息をすってもらい、親指同士が10cm離れたら胸郭の広がりは良好と判断します。肺炎や拘束性肺疾患があるとこの距離は短くなります。次に前胸部に手をあてます。やはり大きく息をすってもらいます。通常ですと手は前方上方に押し上げられます。やはり拘束性肺疾患は可動性に限りがあるためあまり動きません。

P; percussion

A; auscultation

V; vocal resonance；手でみるのを声音振盪(vocal fremitus)といいます。聴診では声音音響(vocal resonance)といいます。Consolidation;肺硬化があると音響は増強し胸水など水分があると音響は小さくなります。

 

 

Abdomen and Pelvis: Soft and non-distended. Bowel sounds were normal, no masses, and no hepatosplenomegaly.

 

Digital recital examination: No mass, or hemorrhoids.

 

Back: No costovertebral angle tenderness.

 

Extremities: No edema, or nail abnormalities.

 

Joints: Limited motion of her leftjoint; the shoulder flexes to 30˚, abducted to 30˚, and raised up at 30˚.

 

Lymphatics: No lymphadenopathy.

 

Dermatologic: Pigmentation on lower 1/3 of both lower legs

Peeling of skin about 4cm in length on right lower leg.

 

Cranial nerves;I-XII intact

 

ブランチ先生コメント；通常は臭覚の検査は行いません。なぜならば数種類の異なるものを用いて確認するから時間がかかるし道具もないため省くことが普通だからです。

 

Peripheral Nervous System

Tone: Normal. No hyper- or hypotonia.

Power(MMT): Deltoid muscle 4/5. All other muscle groups 5/5 bilaterally.

Reflexes: Normal throughout

Coordination: Normal; No dysdiadochokinesis, normal heel-to-shin test, and normal speech

Romberg sign: Negative.

Gait: No ataxia, but there was difficulty walking due to muscle weakness, arthralgia of ankle joints, and spinal canal stenosis.

Sensation: Nociception, temperature, and joint position sense: all intact.

Vibration: Right and left upper limbs were intact.

Pathological reflexes:

Hoffman -/-, Tromner -/-, Babinski -/-, Chaddock -/-.

 

 

ブランチ先生コメント；どんな疾患がpolyarthritisを引き起こすか？列記してみましょう。

 

■感染症を契機にpolyarthritisを引き起こす疾患群

Dr. Branch’s Pneumonic; ABCMST

A; HAV, Streptococcus group A, AIDS (HIV)

B; HBV, parvovirus B19,

C; HCV, Calp (gonorrhea, Consumption (Tuberculosis), Chronic meningococcemia, Chlamydia, Campylobacter (reactive arthritis)

M; Mumps

S; Syphilis, SBE, Salmonella/Shigella (plus E.coli)

T; Triple; Whipple disease, Three days measles; Mumps

 

■それ以外

Dr. Branch’s Pneumonic; RSPEVC

R; RA, RS3PE (remitting seronegative synovitis with pitting edema), Reactive arthritis,

S; SLE, Systemic sclerosis, Sjogren syndrome, (Adult) still’s disease

P; PMR, PM/DM, pseudo-goat/goat, paraneoplastic syndrome

E; eosinophilic fasciitis

U; ulcerative colitis

C; Crohn disease, cancer; lymphoma, leukemia

 

ブランチ先生コメント；では経過の説明と最終診断名を教えてください。

プレゼンター；ANA 160倍と高値でしたがリウマトイド因子やanti-CCP, jo-1, SS-A/B, P-ANCA等いずれも陰性でした。Blood cutureも陰性です。軽度の貧血を認めますが、正球性であることから炎症性変化と考えます。上部消化管内視鏡検査も特記すべき所見はありませんでした。

 

ブランチ先生コメント；胸部レントゲン写真をみると右下肺野に異常陰影を認めますが。

プレゼンター；・・・・・

ブランチ先生コメント；結核は様々な陰影をとります。IFNガンマ刺激試験も強い診断能をもつわけではありません。確認してください。

井上コメント；各種検査をオーダーしたからにはすべての項目に対して自らがアセスメントを行わなければなりません。結果を見ずにオーダーしっぱなしとはもってのほかです。

プレゼンター；関節エコーでは滑膜の肥厚と血流の増加を認めることから、炎症所見ありと判断します。浸出液や結晶成分は確認されませんでした。肩関節の写真ですが関節腔の狭小化を認めます。手関節のレントゲンはありません。

井上コメント；慢性関節リウマチの可能性もあるので手関節のレントゲンがないことは問題です。

プレゼンター；プレドニゾロン10mg/dayの内服で症状は改善、退院しました。

ブランチ先生コメント；プレドニゾロンでは症状の緩和にはなりますが、治療にはつながりません。何をくわえるべきでしょう？

フロアー；メソトレキセート。

ブランチ先生コメント；そうですね。ロイコボリンとともに投与してもいいと思います。

プレゼンター；ご高齢のため投薬をさけました。

 

暫定診断；セロネガティブ慢性関節リウマチ

 

血圧コントロールと出血イベント J-RHYTHMレジストリーからの適正血圧の見解

【研究の背景】

2016年にJournal of american heart associationに報告された日本人心房細動コホート J-RHYTHMレジストリーからの報告です。抗凝固療法で気を付けなければならない出血イベント、特に脳出血に関しては日本人は元々多い民族ですので、関心の高い事柄です。

【リサーチクエスチョン】

非弁膜症性心房細動患者において高血圧症はどの程度の塞栓症と出血イベントに影響を与えるか。

【方法】

＠　患者対象；日本158施設；主に不整脈を専門とする施設からエントリーされた7,516人（男性；70.8%, 平均年齢 69.8 +/- 10.0)。

 【定義】高血圧症；140/90以上で降圧剤服薬の有無は問いません。

患者背景から高血圧症グループには高齢で糖尿病を有しCHADS2 scoreが高くワルファリンと抗血小板剤をいずれも服薬し降圧剤服用している (94.8%)患者が有意に多いことがわかります。

＠　研究形式

後ろ向き研究

＠　アウトカム

２年後の塞栓症と出血イベント（脳内出血も別途解析）。

＠　解析方法

レジストリーエントリー時の血圧と来院時の血圧値をそれぞれ四分位に分けイベント発生率を算出しています。

工夫している点は患者背景を以下の４つの調整程度に分類していることです。

１）未調整

２）CHADS2 score (without hypertension)

３）CHA2DS2-VASCs (without hypertension)

４）３）＋ワルファリンと抗血小板薬服薬

【結果】

塞栓症はともかく出血イベントにはやはり高血圧症グループが有意に多いことがわかりました。

一方で高齢がイベントにかかわる因子で最も高いHRを示しました。出血に関してはワルファリン服用者も同様です。

それも下記の図のように収縮期血圧136 mmHg以上で明らかな出血イベントの増加が観察されました。

確認すべき事項としてはレジストリーに登録された時点での血圧ではなく（本文参照。本ブログにはのせていません。）イベントを起こす直前の血圧が、イベント予測因子として有意差をもって抽出されていることです。

また出血イベントの中でも特に注目される脳内出血はさらに血圧に依存している結果と解釈できます。

【結論】

収縮期血圧136mmHgをカットオフ値として出血イベントを予測できることがわかりました。AUC値では脳出血に関してでも0.71とあまり高くはありませんが、75歳以上であったりワルファリン服用者ではより強調されてきます。

【私見】

後ろ向き研究であり、参加施設が循環器領域を専門とした施設が多いことがリミテーションにあげられています。しかし循環器専門医が対応していてもやはり高齢者やワルファリン服用者の高血圧患者で出血イベントが多いことは事実として理解することにはそれらのバイアスはあまり重要ではないと思います。このワルファリンの出血が多いという問題点がDOACへの変更を促しています。医師は年齢をコントロールすることができない以上、血圧が出血イベントを抑制するターゲットであることは間違いなく収縮期血圧140mm Hg未満に、というガイドライン通りに出た結果は容認できますね。

AF burdenを追加した心房細動患者の塞栓症予測能

【研究の背景】

心房細動に対して脳塞栓症を含めた全身塞栓症は絶対に発生をさけたい事象です。リスクスコアとしてCHADS2 scoreとCHA2DS2-VASc scoreがありますが、先行性、簡便性から前者が汎用されていると思います。一方で慢性、発作性と心房細動はその表現型からわかれます。これまで発作性でも脳梗塞のリスクは同じと言われていましたが最近はやはり慢性心房細動のほうが塞栓症のリスクは高いというデータが散見されます。ただ発作性でも年に数回と月に数回、それに持続時間で差があることも一方では予想されることで、それを表現する方法として今回変数として用いられるAF burden、心房細動の累積時間があります。

【リサーチクエスチョン】

心房細動患者においてCHADS2 scoreとCHA2DS2-VASc scoreにAF burdenを加えると塞栓症予後はより精度があがるか？

【方法】

＠　試験デザイン

後ろ向き研究；１年分

＠　対象

1) DDD pacemaker植え込み患者　568名（平均年齢 70 +/- 10）。

2) 既往に発作性心房細動や頻脈性不整脈をもつ。

@　方法

1) CHADS2 score, CHA2DS2-VASc scoreおよびAF burden（下図はその例）を計測する。

2) AF burdenの程度で３グループにわける。AF-free) AF burden 5分未満、AF-5min) AF burden 5分以上24時間未満、AF-24h) AF burden 24時間以上。

3) 感度、特異度、AUCを算出し比較。

◼️　exclusion criteria

記載なし。

【アウトカム】

脳梗塞、TIA、末梢動脈閉塞症。

 【結果】

 患者背景。１年間のイベント発生は14人にみられました。ただアスピリン、抗凝固療法を受けた患者率は以下のとおりです。

１）アスピリン単独

non-AF; 30%, AF-5min; 23%, AF-24hr; 18% 

２）抗凝固療法単独

non-AF; 19%, AF-5min; 22%, AF-24hr; 42% 

３）アスピリンと抗凝固療法のコンビネーション

non-AF;6%, AF-5min; 1.7%, AF-24hr; 4% 

 あまり抗凝固療法の服用率は高くないようなコホートと考えてよさそうです。そういったことを踏まえて下記が本論文のメインリザルトになります。

 CHA2DS2-VASc scoreがあれば、と言い方が適切でしょう、脳塞栓症を100%予見するということです。換言すれば０点であれば100%起こらないといえます。一方１点であれば特異度は7%程度しか、３点であっても34%程度しかないといえます。ここにAF-burdenを加えるとAUCは0.898 → 0.910に改善します。

【私見】

本研究のようなリスクスコアの仕事は、変数が増えれば予測度が高まる確率は必然性をもってあがります。ましてや後ろ向き研究であれば導き出せるでしょう。前向き研究での確認は必要です。そこを踏まえた上でですが、やはりCHA2DS2-VASc scoreをもとに抗凝固療法を選択すべきと感じます。ペースメーカ患者でなければAF burdenは確認できませんが、なくてもAUC 0.898, ほとんど0.9である予測能は秀逸です。

代償が脳梗塞であること、DOACの副作用はワルファリンよりも減ったことから、そのように考えます。留意すべき点としては日本人患者には特に降圧管理であることはいうまでもありません。

AMIの除外診断方法；高感度トロポニンとH-FABPのコンビネーションアプローチ

                                                                                                          BMC (2016) 16:34

【研究の背景】

非ST上昇型心筋梗塞 (NSTEMI)の初期診断は心電図変化が明確でないことから容易ではありません。一方バイオマーカーは定量的評価ができるため非専門医でも使いやすい特徴があるため、救急外来で汎用されています。高感度トロポニン (hs-cTn)はAMIの診断に優れたマーカーですが、感度99%にまでは到達しておらず、急性心筋梗塞 (AM)発症後3-4時間未満ではまだ有意な上昇を見ないためAMIの初期診断にはまだ改善の余地があると考えられています。

【リサーチクエスチョン】

 NSTEMI疑いの患者に対して来院時に測定したhs-cTnと心臓脂肪蛋白 (H-FABP)の値をそれぞれいくつに規定することで効果的にAMIを除外できるか？

【方法】

＠　試験デザイン

ニュージーランドとオーストラリアの2カ国2施設で行われた ADAPT (2-Hour Accerelated Diagnostic Protocol to Assess Patients with Chest Pain Sympton Using Contemporary Troponins as the Only Biomarker)研究によって集められた観察研究です。2007-2011年の間、救急室に来院した連続1435名を対象に行われました。そこから救急医、もしくは循環器医の診療で急性冠症候群を疑われた1079例を対象としました。

◼️　exclusion criteria

STEMI, 18歳未満、明らかにACSによる症状でないもの、他病院に転院したもの。

【研究プロトコール】

後ろ向き研究です。 

＠　AMIを除外するためにhs-cTnとH-FABPの最適値を規定するために以下の方法が用いられました。 

つまり検出度最低限の数値から (1., 2.)、AMIの診断結果に基づきバイオマーカーとの2 x 2テーブルを書き、感度を算出します (3.)。次に陰性率を算出します (4.)。これを基本骨格として0.1 ng/Lずつトロポニンの値を増加し最終I, Tそれぞれの正常人での99 percentileの値まで1-5のステップを検証しAMIを感度99%以上で除外しうる最適なhs-cTnとH-FABPの数値を規定します。

サブ解析として

１。胸痛発症後時間別検討

a) 3時間未満

b) 3-6時間

c) 6時間以上

２。入院期間の短縮の程度

a) 本解析に参加した全患者の入院期間を元にAMIをこのアプローチ法で除外できた方々の入院期間の割合

を、それぞれ行なっています。

【アウトカム】

NSTEMIを感度99%以上で否定しえるhs-cTn値とH-FABP値を規定する。NSTEMIの診断は二人の循環器医によって各種データを元に、後ろ向きに検討されました。

 【結果】

• 患者背景です。半分以上が男性がで、平均年齢が65歳前後です。AMI; 248名含まれています。

  

最初は各種バイオマーカーのAMI, 非AMI患者での分布を示します。

hs-cTnIが明確に見えます。

続いてコンビネーション値の検証に移ります。

最初はhs-cTnIのデータから。

感度99%以上に持っていくためには10ng/L以上もしくはH-FABP 4.3 ng/L以上であること、か、99 percentile以上、つまり26 ng/L以上かH-FABP 3.9 ng/L以上であることで、陰性率；こちらは偽陰性数と陰性数を合計したものを全患者数で割った値になりますが、それぞれ40.9%, 34.9%となります。つまり前者の方がより高率にAMIを否定しえる各バイオマーカーの至適値となります。

これを以下の図が別側面として視覚化してくれています。

99%の感度のラインに沿って最も陰性率の高いところが効果的除外エリアということになります。

同様にhs-cTnTとのデータを以下に示します。

最後にサブ解析の結果を示します。

以上から本論文では以下の３点を明らかにすることができました。

1）99%感度でAMIを否定するためには心電図変化を伴うことか、カットオフ値はhs-cTnI; 10ng/L、H-FABP 4.3 ng/L以下であること。

2) 同カットオフ値は発症3時間以内でも感度100%で除外できる。

3) 入院期間を平均3.5日→hsTnI combination; 2.7日、hs-TnT combination; 2.9日に短縮できた。

【私見】

コンビネーションアプローチはこれまでmultiple logistic analysisより予測式（いわゆる一次方程式の形になります）を構築し、そこから導き出された数値からROC解析→カットオフ値を算出することが知られていました。本研究は感度99%と先に設定し最も陰性率が高い値が求めているコンビネーション値とする、という方法を用いた斬新なものです。確認するvaridationコホートを構築し検討する必要がありますが、hs-cTnTの使用経験からするとここまで低値のhs-TnTなら否定はできるだろうと思います。ただそのぶん偽陽性がとても多いのではないかと感じます。

非ST上昇型心筋梗塞を疑う患者に対する高感度トロポニンTの効能。特に主訴別での検討。

【リサーチクエスチョン】

“胸部症状”という主訴で救急室に来院した患者に高感度トロポニンT (hs-cTnT)が鑑別診断に、どの程度有効か？

【方法】

＠　試験デザイン

ドイツの１施設で行われた観察研究です。6ヶ月の間、救急室に来院した連続3327名を対象に行われました。そこから救急医、もしくは循環器医の診療で急性冠症候群を疑われた658例を対象に

1）典型的な虚血性心疾患による胸痛

2)  呼吸困難

3)  非典型的な胸痛

の3群に分類しました。全症例にhs-cTnTを測定しました。

◼️　exclusion criteria

STEMI, LBBB。

【研究プロトコール】

後ろ向き研究です。 

【アウトカム】

急性冠症候群に対するhs-cTnTの診断効率。ACSの診断は二人の循環器医によってCT, MRA, CAGやラボデータを元に、後ろ向きに検討されました。

 【結果】

• 患者背景です。半分以上が男性がで、平均年齢が70歳前後です。75歳以上が3割を占めます。NSTEMI, UAの割合は当然の結果ながら虚血性胸痛を疑う患者に最も比率が高くなりました。

  

呼吸困難が最も診断効率の悪いグループになります。そこにはNTproBNP値をみればわかるように心不全患者が大分多いと思われます。それゆえ死亡率も最も高いのでしょう。GRACE scoreも最高値の群です。AUC値は虚血性胸痛でhs-cTnTが最も高値を示すことがわかります。しかし他の2群では正確な診断は難しそうです。

以上から本論文では以下の３点を明らかにすることができました。

1）ACSをhs-cTnTを用いて効率よく診断するためには主訴によるスクリーニングが重要。

2) 呼吸困難症状の患者からACSを正しく診断するにはhs-cTnTでは難しい。

3) 経時的なhs-cTnTの増加は高いほど予後は不良。

【私見】

感度特異度の図抜けた高感度トロポニン測定系ですが、やはり基本の問診によるスクリーニングなしではその性能を発揮できません。後ろ向きの単施設の研究ですが理にかなった結論と考えます。

当たり前ですが診断機器を使いこなす医師の能力ありきです。まるでパソコンやスマホと同じです。使いこなす能力がないとそのパソコンの能力を1/10も使いこなせませんね。

IMPROVE-IT

【リサーチクエスチョン】

シンバスタチンにエゼジミブを加えることでACS患者のイベントがシンバスタチン単独に比べていいか？

【方法】

＠　試験デザイン

randomized, double blind, placebo-controlled.　2005-2010年の間米国、カナダほか39か国の1147施設で18,144名の患者で行われました。9077名がシンバスタチン単独群、9067名がシンバスタチン 40mg＋エゼチマイブ 10mg群に分けられました。50歳以上のACS患者で発症後10日以内が対象。きちんとシンバスタチンを服用できる患者が対象。

１）シンバスタチン単独群；40mg

２）シンバスタチン 40mg＋エゼチマイブ 10mg

の2群に分け、4週間後、4か月後 f/uする。

ただこのデザインはTIMI group, CDRI groupとメルクが考案したものです。生データの管理 はTIMI groupがおこなし、スポンサのメルクが確認、承認するといった役回りになっています。

@　患者

50歳以上の急性冠症候群で発症後10日以内の患者さん。LDL値 >50 mg/dL、もしくは治療中であれば125 mg/dL以上であること。

◼️　exclusion criteria

バイパス術予定患者、腎障害(Ccr <30)、simvastatin 80mg以上すでに服用している。

【研究プロトコール】

1:1にランダム化し、30日後、4か月後、以後4か月ごとに電話連絡等用いて追跡していきます。採血を1, 4, 8, 12か月の時点で行い数値次第でsimvastatinの投与量を最大80mgにまで増量します。追跡は最低でも2.5年で、目標設定した人数である5250名を目指します。ただし、追跡期間中、プロトコールは５回に渡って設定人数も含め修正されました。

【アウトカム】

＠　いわゆるMACE; major advanced cardiovascular eventという複合アウトカムです。死亡、脳梗塞、心筋梗塞、ここまでハードアウトカム。あとは入院を必要とする、もしくは血行再建術を必要とする不安定狭心症とあります。

 【結果】

◼️ 患者背景です。まず目につくのは体重です。なのでかはわかりませんが20%も既往に心筋梗塞がありますが、アスピリン服用率は40%程度です。当然一次予防には効果が立証されてはいませんが、冠動脈硬化症があれば二次予防としては立証されていますから、非常にACSを起こしやすい集団といえますね。そして60％強がNSTEMI かUAP。

◼️　アウトカム

@ イベント；シンバスタチン単独群；34.7% vs シンバスタチン 40mg＋エゼチマイブ 10mg；32.7%となり有意にシンバスタチン 40mg＋エゼチマイブ 10mgがイベント抑制しました。

ただハードエンドポイントだけでみると 死亡、脳卒中、致死性心筋梗塞では差がありませんでした。

【私見】

著者に大御所が多すぎです。なんででしょう？いくらNew england journalとはいえブラウンワールドさんが出てくる必要はもうないですよね。彼が載りたいというよりは彼が出てきたから話が通ったような感覚すらあります。それと研究進行中に５回もプロトコールを修正し、挙句目標サンプル数が5,000だったのが最終だと9,000余にまで増やしています。数を増やせば有意差はでますね。なんかやっとこさ有意差をだした感じが否めません。にもかかわらずhard endpointでは、有意差が出ないんですから、少なくともsimvastatinに対するezetimibeの上乗せ効果はないですね。でも最後の図ではおきまりのthe lower, the better。だったら最初から十分のstrong statinを使っていればそれでいいのでは、と思います。ではどうしてこのコンビネーションで検討したのでしょう？試験開始時期にはすでにアトルバスタチンの効能が周知されていた時代です。つまりはパテントのきれたシンバスタチンをエゼチマイブの合剤で売り出したいのでしょうか？ENPHANCE studyでポシャった合剤のリバイバルをねらっているんでしょうか。もしくはPCK9阻害剤を売りたいからthe lower, the betterの再強調なのでしょうか？ストロングスタチンたっぷりと、といった前回のガイドラインはもともと悪くないです。十分量ストロングスタチンの効果を示した論文は多数あり、だからこそ前回のガイドラインが作成されたわけです。にもかかわらずわずか数年で書き換える、ということは、それもfire and forgetなんて揶揄してまで終わらせるということはなんか商業的な思惑が見え隠れしてしまう最近の米国の医療。はっきりいって斜陽です。