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血圧コントロールと出血イベント J-RHYTHMレジストリーからの適正血圧の見解

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【研究の背景】

2016年にJournal of american heart associationに報告された日本人心房細動コホート J-RHYTHMレジストリーからの報告です。抗凝固療法で気を付けなければならない出血イベント、特に脳出血に関しては日本人は元々多い民族ですので、関心の高い事柄です。

 

【リサーチクエスチョン】

非弁膜症性心房細動患者において高血圧症はどの程度の塞栓症と出血イベントに影響を与えるか。

【方法】

@ 患者対象;日本158施設;主に不整脈を専門とする施設からエントリーされた7,516人(男性;70.8%, 平均年齢 69.8 +/- 10.0)。

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 【定義】高血圧症;140/90以上で降圧剤服薬の有無は問いません。

 

患者背景から高血圧症グループには高齢で糖尿病を有しCHADS2 scoreが高くワルファリンと抗血小板剤をいずれも服薬し降圧剤服用している (94.8%)患者が有意に多いことがわかります。

@ 研究形式

後ろ向き研究

 

@ アウトカム

2年後の塞栓症と出血イベント(脳内出血も別途解析)。

 

@ 解析方法

レジストリーエントリー時の血圧と来院時の血圧値をそれぞれ四分位に分けイベント発生率を算出しています。

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工夫している点は患者背景を以下の4つの調整程度に分類していることです。

1)未調整

2)CHADS2 score (without hypertension)

3)CHA2DS2-VASCs (without hypertension)

4)3)+ワルファリンと抗血小板薬服薬

 

【結果】

塞栓症はともかく出血イベントにはやはり高血圧症グループが有意に多いことがわかりました。

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一方で高齢がイベントにかかわる因子で最も高いHRを示しました。出血に関してはワルファリン服用者も同様です。

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それも下記の図のように収縮期血圧136 mmHg以上で明らかな出血イベントの増加が観察されました。

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確認すべき事項としてはレジストリーに登録された時点での血圧ではなく(本文参照。本ブログにはのせていません。)イベントを起こす直前の血圧が、イベント予測因子として有意差をもって抽出されていることです。

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また出血イベントの中でも特に注目される脳内出血はさらに血圧に依存している結果と解釈できます。

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【結論】

収縮期血圧136mmHgをカットオフ値として出血イベントを予測できることがわかりました。AUC値では脳出血に関してでも0.71とあまり高くはありませんが、75歳以上であったりワルファリン服用者ではより強調されてきます。

【私見】

後ろ向き研究であり、参加施設が循環器領域を専門とした施設が多いことがリミテーションにあげられています。しかし循環器専門医が対応していてもやはり高齢者やワルファリン服用者の高血圧患者で出血イベントが多いことは事実として理解することにはそれらのバイアスはあまり重要ではないと思います。このワルファリンの出血が多いという問題点がDOACへの変更を促しています。医師は年齢をコントロールすることができない以上、血圧が出血イベントを抑制するターゲットであることは間違いなく収縮期血圧140mm Hg未満に、というガイドライン通りに出た結果は容認できますね。

AF burdenを追加した心房細動患者の塞栓症予測能

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【研究の背景】

心房細動に対して脳塞栓症を含めた全身塞栓症は絶対に発生をさけたい事象です。リスクスコアとしてCHADS2 scoreとCHA2DS2-VASc scoreがありますが、先行性、簡便性から前者が汎用されていると思います。一方で慢性、発作性と心房細動はその表現型からわかれます。これまで発作性でも脳梗塞のリスクは同じと言われていましたが最近はやはり慢性心房細動のほうが塞栓症のリスクは高いというデータが散見されます。ただ発作性でも年に数回と月に数回、それに持続時間で差があることも一方では予想されることで、それを表現する方法として今回変数として用いられるAF burden、心房細動の累積時間があります。

 

【リサーチクエスチョン】

心房細動患者においてCHADS2 scoreとCHA2DS2-VASc scoreにAF burdenを加えると塞栓症予後はより精度があがるか?

 

【方法】

@ 試験デザイン

後ろ向き研究;1年分

 

@ 対象

1) DDD pacemaker植え込み患者 568名(平均年齢 70 +/- 10)。

2) 既往に発作性心房細動や頻脈性不整脈をもつ。

 

@ 方法

1) CHADS2 score, CHA2DS2-VASc scoreおよびAF burden(下図はその例)を計測する。

2) AF burdenの程度で3グループにわける。AF-free) AF burden 5分未満、AF-5min) AF burden 5分以上24時間未満、AF-24h) AF burden 24時間以上。

3) 感度、特異度、AUCを算出し比較。

 

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◼️ exclusion criteria

記載なし。

【アウトカム】

脳梗塞TIA、末梢動脈閉塞症。

 

 【結果】

 患者背景。1年間のイベント発生は14人にみられました。ただアスピリン、抗凝固療法を受けた患者率は以下のとおりです。

 

1)アスピリン単独

non-AF; 30%, AF-5min; 23%, AF-24hr; 18% 

2)抗凝固療法単独

non-AF; 19%, AF-5min; 22%, AF-24hr; 42% 

3)アスピリンと抗凝固療法のコンビネーション

non-AF;6%, AF-5min; 1.7%, AF-24hr; 4% 

 

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 あまり抗凝固療法の服用率は高くないようなコホートと考えてよさそうです。そういったことを踏まえて下記が本論文のメインリザルトになります。

 

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 CHA2DS2-VASc scoreがあれば、と言い方が適切でしょう、脳塞栓症を100%予見するということです。換言すれば0点であれば100%起こらないといえます。一方1点であれば特異度は7%程度しか、3点であっても34%程度しかないといえます。ここにAF-burdenを加えるとAUCは0.898 → 0.910に改善します。

 

【私見】

本研究のようなリスクスコアの仕事は、変数が増えれば予測度が高まる確率は必然性をもってあがります。ましてや後ろ向き研究であれば導き出せるでしょう。前向き研究での確認は必要です。そこを踏まえた上でですが、やはりCHA2DS2-VASc scoreをもとに抗凝固療法を選択すべきと感じます。ペースメーカ患者でなければAF burdenは確認できませんが、なくてもAUC 0.898, ほとんど0.9である予測能は秀逸です。

 

代償が脳梗塞であること、DOACの副作用はワルファリンよりも減ったことから、そのように考えます。留意すべき点としては日本人患者には特に降圧管理であることはいうまでもありません。

 

 

AMIの除外診断方法;高感度トロポニンとH-FABPのコンビネーションアプローチ

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                                                                                                          BMC (2016) 16:34

 

 

【研究の背景】

非ST上昇型心筋梗塞 (NSTEMI)の初期診断は心電図変化が明確でないことから容易ではありません。一方バイオマーカーは定量的評価ができるため非専門医でも使いやすい特徴があるため、救急外来で汎用されています。高感度トロポニン (hs-cTn)はAMIの診断に優れたマーカーですが、感度99%にまでは到達しておらず、急性心筋梗塞 (AM)発症後3-4時間未満ではまだ有意な上昇を見ないためAMIの初期診断にはまだ改善の余地があると考えられています。

 

【リサーチクエスチョン】

 NSTEMI疑いの患者に対して来院時に測定したhs-cTnと心臓脂肪蛋白 (H-FABP)の値をそれぞれいくつに規定することで効果的にAMIを除外できるか?

 

【方法】

@ 試験デザイン

ニュージーランドとオーストラリアの2カ国2施設で行われた ADAPT (2-Hour Accerelated Diagnostic Protocol to Assess Patients with Chest Pain Sympton Using Contemporary Troponins as the Only Biomarker)研究によって集められた観察研究です。2007-2011年の間、救急室に来院した連続1435名を対象に行われました。そこから救急医、もしくは循環器医の診療で急性冠症候群を疑われた1079例を対象としました。

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◼️ exclusion criteria

STEMI, 18歳未満、明らかにACSによる症状でないもの、他病院に転院したもの。

 

【研究プロトコール

後ろ向き研究です。 

 

@ AMIを除外するためにhs-cTnとH-FABPの最適値を規定するために以下の方法が用いられました。 

 

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つまり検出度最低限の数値から (1., 2.)、AMIの診断結果に基づきバイオマーカーとの2 x 2テーブルを書き、感度を算出します (3.)。次に陰性率を算出します (4.)。これを基本骨格として0.1 ng/Lずつトロポニンの値を増加し最終I, Tそれぞれの正常人での99 percentileの値まで1-5のステップを検証しAMIを感度99%以上で除外しうる最適なhs-cTnとH-FABPの数値を規定します。

 

サブ解析として

1。胸痛発症後時間別検討

a) 3時間未満

b) 3-6時間

c) 6時間以上

2。入院期間の短縮の程度

a) 本解析に参加した全患者の入院期間を元にAMIをこのアプローチ法で除外できた方々の入院期間の割合

を、それぞれ行なっています。

 

【アウトカム】

NSTEMIを感度99%以上で否定しえるhs-cTn値とH-FABP値を規定する。NSTEMIの診断は二人の循環器医によって各種データを元に、後ろ向きに検討されました。

 

 【結果】

  • 患者背景です。半分以上が男性がで、平均年齢が65歳前後です。AMI; 248名含まれています。

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最初は各種バイオマーカーのAMI, 非AMI患者での分布を示します。

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hs-cTnIが明確に見えます。

続いてコンビネーション値の検証に移ります。

最初はhs-cTnIのデータから。

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感度99%以上に持っていくためには10ng/L以上もしくはH-FABP 4.3 ng/L以上であること、か、99 percentile以上、つまり26 ng/L以上かH-FABP 3.9 ng/L以上であることで、陰性率;こちらは偽陰性数と陰性数を合計したものを全患者数で割った値になりますが、それぞれ40.9%, 34.9%となります。つまり前者の方がより高率にAMIを否定しえる各バイオマーカーの至適値となります。

 

これを以下の図が別側面として視覚化してくれています。

 

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99%の感度のラインに沿って最も陰性率の高いところが効果的除外エリアということになります。

 

同様にhs-cTnTとのデータを以下に示します。

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最後にサブ解析の結果を示します。

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以上から本論文では以下の3点を明らかにすることができました。

1)99%感度でAMIを否定するためには心電図変化を伴うことか、カットオフ値はhs-cTnI; 10ng/L、H-FABP 4.3 ng/L以下であること。

2) 同カットオフ値は発症3時間以内でも感度100%で除外できる。

3) 入院期間を平均3.5日→hsTnI combination; 2.7日、hs-TnT combination; 2.9日に短縮できた。

 

【私見】

コンビネーションアプローチはこれまでmultiple logistic analysisより予測式(いわゆる一次方程式の形になります)を構築し、そこから導き出された数値からROC解析→カットオフ値を算出することが知られていました。本研究は感度99%と先に設定し最も陰性率が高い値が求めているコンビネーション値とする、という方法を用いた斬新なものです。確認するvaridationコホートを構築し検討する必要がありますが、hs-cTnTの使用経験からするとここまで低値のhs-TnTなら否定はできるだろうと思います。ただそのぶん偽陽性がとても多いのではないかと感じます。

非ST上昇型心筋梗塞を疑う患者に対する高感度トロポニンTの効能。特に主訴別での検討。

 

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【リサーチクエスチョン】

胸部症状”という主訴で救急室に来院した患者に高感度トロポニンT (hs-cTnT)が鑑別診断に、どの程度有効か?

 

【方法】

@ 試験デザイン

ドイツの1施設で行われた観察研究です。6ヶ月の間、救急室に来院した連続3327名を対象に行われました。そこから救急医、もしくは循環器医の診療で急性冠症候群を疑われた658例を対象に

 

1)典型的な虚血性心疾患による胸痛

2)  呼吸困難

3)  非典型的な胸痛

 

の3群に分類しました。全症例にhs-cTnTを測定しました。

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◼️ exclusion criteria

STEMI, LBBB。

 

【研究プロトコール

後ろ向き研究です。 

 

【アウトカム】

急性冠症候群に対するhs-cTnTの診断効率。ACSの診断は二人の循環器医によってCT, MRA, CAGやラボデータを元に、後ろ向きに検討されました。

 

 【結果】

  • 患者背景です。半分以上が男性がで、平均年齢が70歳前後です。75歳以上が3割を占めます。NSTEMI, UAの割合は当然の結果ながら虚血性胸痛を疑う患者に最も比率が高くなりました。

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呼吸困難が最も診断効率の悪いグループになります。そこにはNTproBNP値をみればわかるように心不全患者が大分多いと思われます。それゆえ死亡率も最も高いのでしょう。GRACE scoreも最高値の群です。AUC値は虚血性胸痛でhs-cTnTが最も高値を示すことがわかります。しかし他の2群では正確な診断は難しそうです。

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以上から本論文では以下の3点を明らかにすることができました。

1)ACSをhs-cTnTを用いて効率よく診断するためには主訴によるスクリーニングが重要。

2) 呼吸困難症状の患者からACSを正しく診断するにはhs-cTnTでは難しい。

3) 経時的なhs-cTnTの増加は高いほど予後は不良。

 

【私見】

感度特異度の図抜けた高感度トロポニン測定系ですが、やはり基本の問診によるスクリーニングなしではその性能を発揮できません。後ろ向きの単施設の研究ですが理にかなった結論と考えます。

 

当たり前ですが診断機器を使いこなす医師の能力ありきです。まるでパソコンやスマホと同じです。使いこなす能力がないとそのパソコンの能力を1/10も使いこなせませんね。

IMPROVE-IT

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【リサーチクエスチョン】

シンバスタチンにエゼジミブを加えることでACS患者のイベントがシンバスタチン単独に比べていいか?

 

【方法】

@ 試験デザイン

randomized, double blind, placebo-controlled. 2005-2010年の間米国、カナダほか39か国の1147施設で18,144名の患者で行われました。9077名がシンバスタチン単独群、9067名がシンバスタチン 40mg+エゼチマイブ 10mg群に分けられました。50歳以上のACS患者で発症後10日以内が対象。きちんとシンバスタチンを服用できる患者が対象。

1)シンバスタチン単独群;40mg

2)シンバスタチン 40mg+エゼチマイブ 10mg

の2群に分け、4週間後、4か月後 f/uする。

 

ただこのデザインはTIMI group, CDRI groupとメルクが考案したものです。生データの管理 はTIMI groupがおこなし、スポンサのメルクが確認、承認するといった役回りになっています。

 

@ 患者

50歳以上の急性冠症候群で発症後10日以内の患者さん。LDL値 >50 mg/dL、もしくは治療中であれば125 mg/dL以上であること。

 

◼️ exclusion criteria

バイパス術予定患者、腎障害(Ccr <30)、simvastatin 80mg以上すでに服用している。

 

【研究プロトコール

1:1にランダム化し、30日後、4か月後、以後4か月ごとに電話連絡等用いて追跡していきます。採血を1, 4, 8, 12か月の時点で行い数値次第でsimvastatinの投与量を最大80mgにまで増量します。追跡は最低でも2.5年で、目標設定した人数である5250名を目指します。ただし、追跡期間中、プロトコールは5回に渡って設定人数も含め修正されました。

 

【アウトカム】

@ いわゆるMACE; major advanced cardiovascular eventという複合アウトカムです。死亡、脳梗塞心筋梗塞、ここまでハードアウトカム。あとは入院を必要とする、もしくは血行再建術を必要とする不安定狭心症とあります。

 【結果】

◼️ 患者背景です。まず目につくのは体重です。なのでかはわかりませんが20%も既往に心筋梗塞がありますが、アスピリン服用率は40%程度です。当然一次予防には効果が立証されてはいませんが、冠動脈硬化症があれば二次予防としては立証されていますから、非常にACSを起こしやすい集団といえますね。そして60%強がNSTEMI かUAP。

◼️ アウトカム

@ イベント;シンバスタチン単独群;34.7% vs シンバスタチン 40mg+エゼチマイブ 10mg;32.7%となり有意にシンバスタチン 40mg+エゼチマイブ 10mgがイベント抑制しました。

ただハードエンドポイントだけでみると 死亡、脳卒中、致死性心筋梗塞では差がありませんでした。

【私見】

著者に大御所が多すぎです。なんででしょう?いくらNew england journalとはいえブラウンワールドさんが出てくる必要はもうないですよね。彼が載りたいというよりは彼が出てきたから話が通ったような感覚すらあります。それと研究進行中に5回もプロトコールを修正し、挙句目標サンプル数が5,000だったのが最終だと9,000余にまで増やしています。数を増やせば有意差はでますね。なんかやっとこさ有意差をだした感じが否めません。にもかかわらずhard endpointでは、有意差が出ないんですから、少なくともsimvastatinに対するezetimibeの上乗せ効果はないですね。でも最後の図ではおきまりのthe lower, the better。だったら最初から十分のstrong statinを使っていればそれでいいのでは、と思います。ではどうしてこのコンビネーションで検討したのでしょう?試験開始時期にはすでにアトルバスタチンの効能が周知されていた時代です。つまりはパテントのきれたシンバスタチンをエゼチマイブの合剤で売り出したいのでしょうか?ENPHANCE studyでポシャった合剤のリバイバルをねらっているんでしょうか。もしくはPCK9阻害剤を売りたいからthe lower, the betterの再強調なのでしょうか?ストロングスタチンたっぷりと、といった前回のガイドラインはもともと悪くないです。十分量ストロングスタチンの効果を示した論文は多数あり、だからこそ前回のガイドラインが作成されたわけです。にもかかわらずわずか数年で書き換える、ということは、それもfire and forgetなんて揶揄してまで終わらせるということはなんか商業的な思惑が見え隠れしてしまう最近の米国の医療。はっきりいって斜陽です。

井上の読み方320160927

非劣性試験についてお話しします。新規の薬物開発は困難を極めています。開発に時間と労力を費やしても10年でパテントが切れてしまいジェネリック医薬品にとってかわられたんでは・・・・。また効果を実証するためにはRCT; randamized control trialが理想的です。でも(できるだけバイアスを減らそうとした結果)限定的な患者層になりその中で有意差がでるようサンプル数の計算をすると随分と大人数が必要になる。研究費が・・・・。

 

そこで非劣性試験です。優越性を証明しなくてもいい。効果は劣ってはいない、副作用で優越性があった、であれば新規薬物として十分価値があります。優越性を示す、というハードルの高さが多少下がり、サンプル数も節約しえます。ただし前者をもとにサンプル数を設定するため後者の証明がパワー不足になりうる可能性がありますが。

 

同等性、とはいえないか?とも思います。同等性試験もあります。しかし差がないことを証明するということはとても難しい。わずかでも違いがあったことを見逃さないようにするためにはαエラー;つまりp値をとても少なくすることが必要です。ばらつきを示す信頼区間もせばめないとならずそこからサンプル数を算出しますと膨大な数になります。

 

非劣性試験を理解するためには優越性・同等性・劣性のそれぞれの言葉の定義が必要です。大阪大学の新谷歩先生の解説が秀逸です。

医学書院/週刊医学界新聞(第2971号 2012年03月26日)

 差がないラインをこえていれば優越性。

同等性マージン内であれば同等。

非劣性マージンを上回れば非劣性、となります。

非劣性マージン;ここまでの範囲内なら劣っていない、は7%が一般的なようです。ただ先行研究から決めることも当然あります。問題点があるとしたら優越性があったとしても証明できないことと、可能性は少ないとは思いますが、試験するグループが、そもそも検証する薬物が効果的であることが証明されていないといけません。

 

ヘパリンブリッジ

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【リサーチクエスチョン】

心房細動を基礎疾患にもつ患者に対する手術でヘパリンブリッジを必要とするか?

 

【方法】

@ 試験デザイン

randomized, double blind, placebo-controlled. 2009-2014年の間米国、カナダの108施設で1884名の患者で行われました。

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@ 患者

  1. 18歳以上の心房細動(発作性・持続性問わず)で少なくとも3ヶ月以上ワルファリン投与を行われて、INR 2.0-3.0でコントロールされている。
  2. CHADS2 score > 1

 

◼️ exclusion criteria

機械弁、脳梗塞、全身性血栓塞栓症、TIA (12週以内)、大出血 (6週以内), CCr < 30 mL/min, 血小板数 10万以下、心臓・脳・脊椎いずれかの手術

 

【研究プロトコール

30日前から5日前まで;患者スクリーニング

5日前;ランダム化し、ヘパリンブリッジ群はワルファリン服用中止とし3日前からdalteparin 投与を開始 (100 IU/kg 皮下注、1日2回)します。手術前日にINRを測定し1.8以上であればビタミンKで中和、再開は術当日の夕方か翌日にします。dalteparinは小手術であれば12-24時間後から、大手術であれば48-72時間後に再開しINR >2.0で中止します。30日間追跡しております。

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【定義】

◼️ 大出血

まず、症候性であり臨床的に明らかであることを基本とします。非症候性、例えばCTで偶然発見された後腹膜出血などは該当しません。同様に術中、出血し仮に輸血を2単位以上必要とするような場合やヘモグロビン 2 g/dL以上低下しても該当しません。

1)輸血を2単位以上必要とする

2)ヘモグロビン 2 g/dL以上低下

3)頭蓋内、脊椎内、眼窩内、後腹膜、心囊、コンパートメント症候群をきたすような筋肉内出血

4)致死性出血

 

【アウトカム】

@ イベントアウトカム

動脈性塞栓症の有無を30日後の時点で評価します。先行研究からヘパリンブリッジ群で 全身性動脈塞栓症を起こす確率を1%と見積もり効果判定を非劣性 0.025(一側性)、信頼区間は95%とします。

@ 安全性アウトカム

やはり30日以内の大出血の頻度とします。帰無仮説はやはりヘパリンブリッジ群 3.0%, プラセボ群 1.0%程度の発生すると仮定した場合、いずれの群にも有意差がない、です。有意確率を0.05 (二側性)とします。

 

非劣性試験において、検出力 80%で全身性動脈塞栓症の発症を1%、非劣性マージン1%としp<0.025(一側性)と仮定し必要サンプル数を計算すると1641人となり、10%脱落を見込んだうえで最終1813人、必要と算出されました。およそ850人エントリーしてみるとおよそ全身性動脈閉塞症は0.5%程度しか発生しないことがわかったため90%の検出力にあげ歳計算すると1882人が必要サンプル数となりました。

 

【結果】

平均年齢71.7歳で男性が73.4%占めました。平均体重は95.8kg (!)です。平均CHADS2 score: 2.3で38.3%は3点以上でした。34.7%はアスピリンを服用していて7.2%は他の抗血小板製剤を服用しておりました。

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◼️ 対象手術

消化管; 44%、胸部; 17.2%、整形; 9.2%・89.4%が出血率の低い手術に該当。

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◼️ アウトカム

@ イベント;ヘパリンブリッッジ群; 0.3%、プラセボ群; 0.4%⇨有意差なし

@ 安全性;ヘパリンブリッッジ群; 3.2%、プラセボ群; 1.3%⇨プラセボ群がよかった。

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ただし致死性出血は1例も確認されなかった。

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【私見】

結果はおそらくそうなんだろうなあ、と思う内容でもありますが、エントリーしている患者の平均体重はどういうことなんだろう、と思います。こんだけあったら症候性の出血ってどうなるんでしょうかね。少々でても平気そうな・・・・。