Angiotensin-Neprilysin inhibitrorー新規心不全治療薬 NEJM2014

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ARB以来の心不全患者で予後を改善させる新薬の登場を示唆する論文です。ネプリライシンには、ナトリウム利尿ペプチド、ブラジキニン、アドレノメデュリンといった内因性血管作動性ペプチドを分解する作用があり、ネプリライシンの阻害により、これらの物質の濃度が上昇し、神経ホルモンの過剰な活性に拮抗します。 LCZ696は、ネプリライシン阻害薬sacubitril(AHU377)とARBバルサルタンの化合物であり、重篤な血管浮腫のリスクを低減するために開発されました。高血圧または駆出率の保持された患者を対象とした小規模試験では有効性が確認されたため、長期使用が慢性心不全や駆出率の低下した患者に及ぼす影響を、ACE阻害薬エナラプリルと比較しております。

UK、ダラス、ボストンの有名病院と開発元ノバルティス社の共同作業です。筆頭著者のDr. McMurrayは前年度EHJ heart failureの本試験、PRADIGM-HFの骨格となる論文を発表しています(2013; 15. 1062-1073)。

 

【Reserach Question】

新規心不全治療薬、Angiotensin-Neplysin阻害薬 (LCZ 696)は予後を変えうる薬物か?

 

【Method】

@ study design; ランダム化・二重盲検を基本としたものですが、新規薬剤で最も注意すべき、副作用による脱落を極力おさえるためお試し期間ともいえるrun-in periodを対象薬となるEnalaprilにも、2週間、設けております。その後ランダム化して追跡しています。

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@ 対象患者

1) 18歳以上でNYHA II-IVでEF 35%以下。

2) BNP; 150 pg/mL以上かNT pro BNP 600 pg/mL以上で年内に心不全入院している。

3) レニベース 10mg/day相当量(Table 1) のACE-I/ ARBで、少なくとも4週間は加療されている。

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4) またβ遮断薬も同様に少なくとも4週間は加療されています。

 

アルドステロン受容体遮断薬に関しては必須項目とはしておりませんが、腎機能やカリウム値を考慮して、可能であれば少なくとも4週間は加療されているいただくようにと依頼はかけているようです。除外基準は上記Table 2のとおりです。私見として内容は至極当然のようなものばかりと判断しています。簡単にお示ししますと、

1) 急性期疾患;急性心不全やMI、不整脈(頻脈・徐脈)コントロール不良ケースや、

2) 重症心不全でCRTなどのディバイスを必要とするケース。

3) 手術を必要とするような別の病態、消化器疾患なども含めた、ケースや予後5年以内を予測されたケース

 

などなどです。最終LCZ 696; 4187人、レニベース 4212人にランダム化され、追跡調査しております。

 

@ Primary endopoint

心血管死・心不全入院の複合項目ですが、心血管死単独で違いがだせるようサンプル数を算出している、と記載されているところがポイントです。つまり上記人数になるに至った根拠として、約3年追跡で14.5%の心血管死発生、レニベース郡では特に7.0%をみつもり、80%検出力で、15% LCZ696郡でイベント抑制しうる、両側5%検定、とした条件から算出しております。倫理上、中間解析するための委員会も設置しております。中間解析方法は1回目、p<0.0001,2および3回目はp<0.001のLCX 696の死亡(全死亡・心血管死いずれも含む)を片側性で検定しております。p値からO'Brien-Fleming法に近い解析法といえます。2,3回目解析が比較的0.05に近く設定されているため有意差が出やすい反面、1回目p値が厳しいため早期中止になりにくい解析法といえます。

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(*医学界新聞に連載された琉球大学植田真一郎教授の解説から図を引用させていただきました。)

 

【Result】

ではつづいて結果をみてみます。LCZ 696が効果的であったことから、上記中間解析結果に基づき27か月で追跡の中止勧告がなされました。

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RRR; 1-21.8%/26.5%=17%のリスク減少がみられ、

ARR; 26.5% - 21.8% = 4.7%分に相当し

NTT; 1/4.7%=21.2人 (27か月あたり)が LCZ 696を服薬することに恩恵を被るという結果になります。

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K-M解析からも特にハードエンドポイントであったB, Dに有意をもって改善は驚愕です。

 

著者らは参考として個々の内容について、下記のような図を提供しております。75歳以下であればNYHA の程度にかかわらず、たとえ腎障害があっても期待できそうです。ただアジアンが有意性をだしていないところに我々には課題が残ります。

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【私見】

Neprilysinはβアミロイドタンパクを分解する作用があります。マウスに過剰発現させると12-20か月で同タンパクが半分にまで減ることが報告されています(J Mol Neurosci. 2004;22(1-2):5-11.)。LCZ 696長期服用がアルツハイマー病発症と因果関係が気になるところです。ただこのような実験系では過剰発現モデルと肝臓で代謝されてしまう薬物とでは全身に回る効果が雲泥の差があります。さらに過剰発現モデルと薬物ではシステムフィードバックのかかり方にも同様、雲泥の差があるため、可能性と確立論で考えるとアルツハイマー病発症という点に関し(多くの交絡因子も含みますし)差を導き出すことは困難なように感じます。

 

慢性心不全の治療にはCaptoprilに代表されるACE阻害薬が20年あまりにわたって確立されています。SOLVD研究からは特に中等度までの心不全に有効とあります。ただ当時に医療背景とは現在では大きく異なります。ACE-I/ARB以外の内服レジュメがほぼ確立した現在、この背景でハードエンドポイントを改善させたことは驚愕です。

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FFR vs IVUS retropspective single center study, 2010年JACC interventionsから。

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著者所属名にはソウルとカリフォルニアの施設名がありますが、著者は全員韓国人です。Methodのところにどこの患者が記載がありません。単施設、後ろ向き解析のように感じます。

【Research Question】
IVUS > 4mm2カットオフ値は予後良好であることから確立した数値として広く受け入れられています。またIVUS < 4mm2カットオフ値はFFR < 0.75カットオフ値相当と報告がありますが、それぞれを比較した研究はなく、またIVUSのカットオフ値を4mm2と規定していいか、もっと少なくてもいいのかが不明です。

【方法】
過去2年間IVUS or FFRが施行された連続症例を後ろ向きに解析しています。最終、FFR; 83人、IVUS; 94人がそれぞれ該当しました。Inclusion criteriaは以下のとおりです。

1)single vessel disease。

2)血管径 > 2.5mm。

3)QCA 40-70%狭窄。

4)負荷心電図等、非侵襲的検査で虚血が証明されていない事。

【患者背景】

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【統計解析】
Endpoint; 1年後のMACEとし、内容はTVR, TLR, Deathです。解析法としては後ろ向き解析のため特別な方法はとられていません。カイ二乗検定で比較し1年後のMACEをカプランマイヤー法で解析しています。

【結果】
MACE発生率は3%あまりと非常に少ないものでした。しかしPCI施行率はIVUS群で9割あまり施行され、FFR群と比較すると3倍多いです。もともと造影して有意狭窄だな、とQCAマターでの感覚がそのまま反映されている、と考えていいんでしょう。

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ここの事象で解析しても両群に有意差は認められませんでした。

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DiscussionではIVUS < 3.0mm2カットオフ値にするとPCI施行率はほぼ同じ42.6%となりMACEも同様、差がない結果とあります。著者はおそらく2.5mm2 あたりが妥当なのではないかと推測していますが、サンプル数を先行研究から算出して検討し直さないといけないと記載されています。

【私見】
IVUSのover estimateなツールという結果にはなっています。後ろ向き検討とはいえ、患者背景には差がないところから、信頼性は低くないように思います。ただIVUS, FFPいずれを選択するか、医師の裁量によることから病変に対するIVUS or FFRの選択に偏りが生じます。またFFR vs IVUSという割には同一患者に両方のモダリティを用いていないため比較にも無理があると感じます。

iFRとFFR; ADISE studyから。

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                                                                                                      Am Heart J 2014;168:739-48

 

iFRの理念を打ち出したJustin DaviesをPIとした多国籍の方々によって検討された論文です。

【Reseach Question】

 

医師によってiFR, FFRの同時測定をする中で

1)FFRのカットオフ値0.8がiFRでどの程度の数値になるかを評価すること。

2)虚血のカットオフ値 0.75以下がiFRではいくつか?

虚血閾値を良好な特異度を持って表すFFR値はあくまで0.75である。しかしDESの成績を鑑みてFFR 0.80まで治療対象とする、ということ。短く分岐血管がなければ0.77でもPCIしてもよいし、一方長く分岐血管もあり症状がなければしないほうがいい。

3)iFR-FFR hybrid strategeのカットオフ値は0.86-0.93でよいか?

の3点を実際診療の現場に立つ医師のその場の判断で対応できるか?をあげています。これまでiFRは検査終了後後解析、すなわちoff line解析でしかできなかったためより実戦的な立場での検証ということが重要なポイントとしてあげられました。

 

【Method】

 ヨーロッパ、アジア、アフリカの16施設、313人の患者から392の”中等度狭窄⇨医師がPCIを迷う”病変を対象に 測定しています。

 

@ 冠動脈に硝酸薬を0.3-0.6mg i.c.したのちiFRを施行します。

FFR時のhyperemiaにはアデノシンを使用しています。

1)CV-lineより;39%, 140-180 ug/kg/min

2)iv-lineより;61%, 60ug (中間値量)

 

冠動脈造影検査上の狭窄度はQCAで評価します。

 

@ iFR & FFR測定の際の準備・確認事項

Calibrationはとても重要です。

Figure 1 & 2: Amplitudeと時相を合わせるまでNormalizationを行うことが重要です。

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@統計処理

2 x 2 formから感度・特異度。ROC解析で一致度を示しています。

 

【Result】

EAPが73%を占めます。責任血管はLADが最も多く66%です。LCxは支配領域がLADに比べ少ないことから、たとえ造影上狭窄が厳しく有意にあると思えてもFFR < 0.80にならないことがあります。その観点でLCxが少ないことは科学的にバイアスを減らす良い患者サンプル背景ではないかと考えます。

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すでにエビデンスの確立されているFFRをもとに、それが有意狭窄を正しく判定できるとした上で、iFRの診断効率の確からしさをROC解析で表現している図です(Figure 4)。本来ならばFFRとiFRの相関を回帰式で求めR2でその関連性を示すほうが理想的な統計解析と思います。

 

FFR 0.8とiFR 0.90の一致する診断効率はAUC 0.87と表現されます。同様に0.75はiFRでは 0.85に、0.75-0.80は0.85にiFRでは相当します。そのAUCはそれぞれ0.90であり、0.93ということになります。つまりiFR 0.85以下は少なくともFAME studyでPCIすべき、という指標と同等であることが相当な確率(AUC 0.93)でいえる、と解釈されます。

 

以上から下記表が現在の臨床で用いられております。すなわち0.85以下ではFFR未施行でPCIを決定する、としております。治療すべきは非常に高い確率であっている、といえます。一方Differすべき、はiFR 0.90以上ではまだFFRとの不一致は少なからずあるため、FFRを施行すべきではないかと考えます。それがiFR 0.93以上になってもFFRとも相同性はあまりあがりません。メーカーが推奨する0.93以上で(FFR未施行で)DIFFERは少しこころもとありません。

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【個人的見解】

@ iFR ;0.86以下であればFFR施行することなく、PCIすべき。

@ iFR; 0.90以上であればFFR施行すべき。

@  iFR 0.96以上であればFFR施行することなく、DIFFER。

 

 

 

 

 

Drug coating balloonのPROBE試験結果 Lancetから。

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                                                                Lancet 2013; 381: 461–67

 

 

ドイツのグループからの報告です。

 

【Research Questions】

         DES留置後の再狭窄病変に対して、DES再度留置、DCB対応、もしくはPOBA    のいずれがよいか。

 

【研究デザイン】

        PROBE法を用いてます。デバイスの選択は術者・患者ともわかります。blindnessは保たれません。しかしf/u restudyを画像解析するものには使用したデバイスがわからない、とあります。ただ実際画像をよくみてしまうとDES留置とballoonのみの違いは明確にわかります。ただDCBとPOBAはわかりません。しかし画像解析者が本当にblindnessが保たれたか、ということには保障なく記載もありません。

 

【方法】

PECO

Patients;リムス系DESを留置された18歳以上の患者で虚血の症状を有するか、虚血が証明されていて、かつCAGで50%以上の再狭窄病変を有することがわかっていることがエントリー条件です。一方除外項目はACSや腎障害 (eGFR <30),CABG後やLMT病変の患者です。DESに対するDCBの非劣性を証明するために、35%の狭窄血管系になることを目標に、非劣性マージンを7%に、α 0.05, 検出力 80%に設定し95%信頼区間のもと算出すると102人一グループあたりの人数を必要するという計算になりました。一方POBAとは優性試験として行っております。α 0,025 (two-way)で検出力90%として計算すると101名と算出されました。

Exporsure; Drug corting balloon

Comparison; Drug eluting stent, POBA

Endpoint; 6ヶ月後再造影し評価をQCAで行います。

 

@ 妥当か?

治療デバイスに基づいて分類された患者背景をみますとほぼ均等な人数で、詳細項目にも大きな差はありません。再狭窄病変をMehran分類を用いて解析していますが、過去の報告内容と同様で、かつ群間差もなくランダマイズ化はきちんとなされていると判断できます。【研究デザイン】でも書いたようなPROBE法特有の問題は残ります。

【結果】

@患者背景

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再狭窄の分類にはMehran分類を用いることが一般的で形態的に4つのタイプに分類します。

Type I; Focal type less than 10 mm以内:BMS; 42%

A; stentとstentの間。

B; edge

C; in stent

D; 複数

Type II - IV; 10 mm以上

II; in stent; BMS;21%

III; ステントを超えて広がる: BMS; 48%

IV; occlusion: BMS;7%

 

ただこれがDESになるとfocal lesion restenosisが最も多いこととやはりMehranらが報告しております。

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再狭窄率はDCB, DESではそれぞれ27%, 24%です。DESの再狭窄率はDES後再狭窄であれば、妥当な数字かと思います。

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DCBの半年後再造影検査結果から得られたQCAはDESの非劣性が、POBAに対しては優勢が証明されたという結論になります。

 

 

偽膜性腸炎の診断

院内で抗菌薬の管理業務もしていますので、感染症診療にも興味をもって診療しております。院内感染の問題としても注目される偽膜性腸炎; clostridium defficile infectionの簡易・迅速診断法として便中白血球の有用性を調べております。

 

その観点でJAMAのSystematic reviewがあったので読んでみました。

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                                                                                           JAMA 2015; 313 (4) 398-408

 

方法;46年間の論文から4500あまりの論文を抽出して行ったsystematic reviews. 特に細菌の10年に関してはガイドライン上の診断方法に準拠してレビューしている。そこから116論文を検討した。

 

@診断法;

基本的に無症状でcolonizationしているケースと有症状のケースを区別することはできない、ということが大前提(2010年のガイドラインにも明記(Cohen SH, et al.  Infect Control Hosp Epidemiol. 2010;31(5):431-455)されており24時間以内に3回以上の下痢の存在があったうえで

  • 画像上イレウスかtoxic megacolonの所見
  • トキシン陽性;24-48時間培養して行う。3pgのトキシンを検出する感度は94-100%、特異度は99%をほこる。検査を繰り返しても感度は改善しない。
  • Colon Fによる偽膜の確認のいずれかをもって行う。

 

Gold standardとしては24-48時間培養して抗原をEIA法で同定するかr-PCRを用いて増幅して48時間培養しcytotoxicity assay (CCA)で同定する。

しかし実際には時間を要するためにトキシンチェックで済ましている。

通常はCDが生成するgltamate dehydrogenase (GDH)をEIAで同定するが、毒性のある、なしのCDを区別することができない(46%はnontoxigenic CD)。そのためトキシンチェックと合わせて検査を行う必要がある。

 

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以上をもってFigure 2のようなアルゴリズムに準拠して診断を行う(感度;91%、特異度98%、NPV; 99%)。

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当院ではトキシンチェックに加えglutamate dehydrogenaseに対する抗原を調べ始めております。しかしGDH陽性でトキシン陰性のケースはPCRを行うというラインにはのっておらず主治医判断として対処しています。GDH法は24-48時間かかるため迅速に便中白血球のグラム染色がどの程度影響しているか、2015年の日本内科学会で研究の成果の一部をご紹介することになっております。

 

 

 

プラスグレルとクロピドグレル

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新規抗血小板剤であるプラスグレル(エフィエント)が販売されました。2年前に参加した日本循環器学会で久しぶりにPositive resulutが得られた素晴らしい大規模臨床研究だと紹介されていました。

 

著者はBringham Medical Women's Hospitalのチームが主体です。

 

@ PECO

Patietns; 10,074人のNSTEMI/UA

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Exposure; プラスグレル Loading dose (LD) 60mg, 維持量 (MD); 10mg

Comparison; クロピドグレル LD 300mg, MD; 75mg

治療開始は約26%は冠動脈造影検査前になされています。また約半分には本

邦では未承認のGPIIb/IIIa受容体拮抗薬が投与されています。

 

Outcome; 複合アウトカム; 死亡・非致死性心筋梗塞脳卒中を30日、90日、3ヶ月、

6-15ヶ月と追跡します。

 

@論文の妥当性

 

Double blind randomization、ITT解析とあります。f/u期間は平均14.5ヶ月なので臨床的に適切と考えます。

 

結果をみていきます。

 

1。治療効果の観点

全体としてはHR 0.81 (0.73-0.90)でプラスグレルが上回る結果となっています。具体的にみてみるとプラスグレル;9.9%, クロピドグレル;12.1%のエンドポイントに達しているので、

 

RRR; 1- 9.9/12.1=19%の改善がみられ、

ARR; 12.1-9.9=絶対数としては2.1%分改善がみられます。

NNT; 1/0.17=47.6人に1人が15ヶ月間でプラスグレルの恩恵を被るという結果に

なりました。

 

NSEEMI/UAのケース;HR 0.82 (0.73-0.93)、STEMIのケース;HR 0.79 (0.65-0.97)といずれもプラスグレルが上回る結果です。追跡期間中いずれもプラスグレルの優位性が保たれています。まだサブ解析としてGPIIb/IIIa受容体拮抗薬使用していない症例でも同様な観点で行われていますが、同様の結果と記載されています。

 

特に差がでたイベントは心筋梗塞の発症抑制効果で、逆に死亡、脳卒中には差が認められませんでした。

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2。安全性の観点

ステント血栓症の発生;HR 0.48 (0.36-0.64)とプラスグレルで少ないことが示されています。定義はARCステント血栓症にのっとっています。Need Harm Treatment; NHTで考えると

NHT; 1/2.4%-1.1% = 76.9人 (15ヶ月)に1人はステント血栓症を起こしにくい恩恵をプラスグレルだと得られる、という計算になります。

 

出血;致死性出血はプラスグレル 21人 (0.4%) に対しクロピドグレル 5人 (0.1%)とプラスグレルの使用群のほうが多い結果になっています。NHT = 1/0.4%-0.1% = 300人に1人はプラスグレルを飲んでいると致死性出血を起こす。その可能性は最大95% conffidnece intervalから11.11倍にもなりうる、という見方もできます。

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どのような患者に出血のリスクが高いかを調べるサブ解析が行われています。

 

1;陳旧性脳梗塞、2;75歳以上、3;60kg以下でその傾向は強くなります。

 

逆にこの3項目をいずれも満たさなければプラスグレル群のほうがクロピドグレル群よりも出血の危険性は少ないとあります。

 

考察では薬の量を検討する必要があると記載されています。なおスポンサーは第一三共とEliLillyです・・・・。開発元ですね。

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日本人女性におけるpravastatinの有効性

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                                                                        Circulation 2008;117:494-502

【私見】知り合いの先生からご質問をいただきました。そのため文献を調べてみました。

 

患者様は50歳代女性(閉経済み)。
既往歴なし。家族歴は母親が高コレステロール血症。心臓病なし。

健康診断を当院でお受けになりました。
理学的所見なし。自覚症状なし。血圧正常。糖尿病なし。喫煙なし。肥満なし。眼底正常。
血液でLDLコレステロール172、HDLコレステロール99、中性脂肪92でした。
母親も同じ様なパターンらしいです。上記のように心臓疾患はありませんが、念のためにコレステロールの薬は飲んでいるようです。
こういうLDLが高くHDLも高い方。
他にリスクもない。このような方にスタチンの治療は必要でしょうか。

もう少しLDLが低ければ(根拠はないのですが150以下ぐらい)でしたら私は先ず治療をしません。
LDLが微妙なところ、あとドクターの奥様というのもちょっと気になります。
本人は運動をしていなくて、最近体重が少し増えてきたので運動を始めたとのこと。もう少し様子をみたいと申しておりました。私もそれに同意しましたが運動で、それほどLDLが下がるとは思えません。

今回取り上げた論文はMEGAスタディのサブ解析です。

MEGAスタディはPROBE法であるため解釈は難しいところがあります。そのサブ解析ですからみたいところだけ見て判断する必要があります。

経年的変化が動脈硬化をすすませる最大の因子ですので、直観的な感覚では70歳すぎまででしたらむしろスタチンを処方したほうがいいと思っています。逆に超高齢者では影響はもうないのではないかと考えます。

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研究デザイン;PROBE法。ITT。

Patient: 40-70才までの高脂血症(TCHO; 5.7-7.0 mmol/L; 220-270 mg/dL)で冠動脈疾患や脳血管障害の既往のない患者。7832参加し、内5356名の女性を解析対象とした。平均年齢は59.7才。

Exporsure; Pravastatin 10-20 mg/day (TCHO; 220mg/dLに達しない患者は医師の裁量で20 mg/dayまで増量している)

Comparison; diet

Endpoints; primaryは心血管イベント(心臓死・非心臓死)、再狭窄治療、狭心症。最大10年間追跡。

 

【患者背景】

42.6%に高血圧を認めています。

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【結果】

経年的にイベントは発生していっています。有効性は60歳以上で顕著にみられます。心血管イベントは治療郡で37%, 対象郡で26%それぞれ低下しています。低下率の違いに有意差はみられません。ただし60才以上では冠動脈疾患は45%, 脳卒中は64%それぞれ低下し抑制率が大きいようです。

 

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ご相談いただいた患者さんは本研究においてもLDL値は高値ですし、まだ50歳代です。ジェネリックスタチンも十分な効果を示している(Ann Intern Med. 2014 Sep 16;161(6):400-7)ことから対費用効果の面から考えてもストロングスタチン・ジェネリックの使用を提案しました。